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| NEUROBIOLOGIA Cazadores de recuerdos Los cient�ficos est�n buscando compuestos qu�micos capaces de multiplicar la capacidad de la memoria del ser humano |
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DAVID CONCAR
New Scientist/El Mundo
En uno de los cuentos de Jorge Luis Borges, un hombre tiene la desgracia de
nacer con una memoria infalible. Funes el Memorioso, que as� se llama el
personaje, recuerda cada una de las arrugas de las caras que ha visto, cada una
de las formas que las nubes han ido tomando ante su vista, y va sumi�ndose en
la tristeza a medida que su memoria se va llenando de recuerdos absurdos.
Ahora, y por primera vez, los investigadores han creado compuestos que modulan
las se�ales qu�micas que el cerebro utiliza para aumentar la memoria.
De hecho, se ha iniciado un estudio cl�nico sobre este tema con pacientes que
sufren Alzheimer en el Instituto Nacional de la Salud de EEUU. En las primeras
pruebas realizadas, el neurofarmac�logo Gary Lynch y sus colegas de la
Universidad de California s�lo observaron efectos secundarios en aquellos
pacientes con memoria normal a los que se les hab�a administrado una dosis
suave de Ampakinas -nombre con el que han bautizado a estas sustancias qu�micas
capaces de aumentar las se�ales qu�micas que el cerebro utiliza para enviar los
impulsos el�ctricos de una neurona a otra- de las que han sintetizado m�s de
100 en los �ltimos a�os.
Se han alcanzado resultados bastante satisfactorios. En un estudio que se
publicar� en la revista Experimental Neurology en el mes de mayo, unos j�venes
sometidos a una serie de pruebas tras haber tomado dicho compuesto, aumentaron
hasta un 20% su memoria inmediata y su capacidad de aprendizaje. En otro
estudio que public� esta misma revista, hombres de entre 60 y 70 a�os llegaron
incluso a multiplicar por dos su memoria inmediata.
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Mejores respuestas
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Para Lynch, estos resultados son una buena noticia ya que las Ampakinas se
dise�aron para que las neuronas, o m�s bien las sinapsis que las conectan,
respondan mejor a las se�ales qu�micas naturales que desencadenan los
mecanismos de aprendizaje en el cerebro. Las mol�culas de glutamato son las
encargadas de transportar las se�ales que se producen entre las sinapsis. Las
Ampakinas aumentan estas se�ales al estimular los receptores que se encargan de
responder a este glutamato.
Desde siempre, los laboratorios han sacado al mercado los llamados
potenciadores del conocimiento que realizan maravillas en las ratas pero
fracasan en las pruebas cl�nicas controladas. Muchos resultan ser igual de
efectivos que un caf� cargado, y por el contrario tienen efectos secundarios
que limitan su utilizaci�n en los enfermos graves. Hay una cuesti�n b�sica que
divide a los investigadores: �de qu� modo es manipulable la qu�mica cerebral
del aprendizaje? Todo el mundo coincide en que es posible (al menos de forma
te�rica) hacer algo por los enfermos de Alzheimer, en los que se produce una
p�rdida clara de sinapsis y de la qu�mica implicada en el proceso de
aprendizaje. Lo que suscita pol�mica es si la ciencia tiene alguna oportunidad
de remediar los efectos sutiles del envejecimiento normal del cerebro.
Pero esta posibilidad est� ganando terreno de forma constante gracias a los
enormes progresos que se est�n realizando a la hora de comprender c�mo
funcionan las sinapsis.
La supremac�a de la sinapsis en las teor�as sobre el aprendizaje no es nada
nuevo. Durante a�os, los neurobi�logos han sospechado que la mente absorbe
nueva informaci�n simplemente ajustando la fuerza de los enlaces entre las
neuronas. Ahora, la evidencia de esta idea parece indiscutible. Utilizando
dispositivos de electrodos en miniatura, los investigadores pueden espiar los
circuitos del cerebro mientras los animales de laboratorio adquieren nuevos
recuerdos. Y est�n apareciendo medicamentos y t�cnicas gen�ticas que permiten
aumentar o reducir los umbrales de aprendizaje de las sinapsis con precisi�n
exacta. Casi a voluntad, los investigadores pueden manipular las sinapsis para
hacerlas superflexibles o r�gidas como la madera.
Hasta ahora la manipulaci�n de genes en los cerebros de los ratones ha sido muy
desordenada, produciendo resultados dif�ciles de interpretar. Pero a lo largo
de estos a�os, los investigadores del Massachussets Institute of Tecnology
(MIT), dirigidos por el Premio Nobel Susumu Tonegawa, han intentado remediar
este problema perfeccionando una t�cnica nueva que les permite transformar
genes espec�ficos en grupos espec�ficos de c�lulas cerebrales. Los ratones
torpes han sido su primer �xito.
Por lo que se sabe hasta ahora, los cerebros de estos ratones son normales
excepto en una peque�a zona. En ella, en una estructura conocida como
hipocampo, que es esencial para establecer los recuerdos, las c�lulas han sido
desprovistas de un gen que necesitan para crear un tipo de receptor de
glutamato llamado receptor NMDA. Al carecer de estos receptores, los ratones
est�n absolutamente confusos en el laberinto. �Deambulan por todo el lugar�,
afirma Wilson. �No puedes ense�arles a recordar claves espaciales�.
Tampoco es posible hacer nada con las sinapsis de su hipocampo. En los ratones
normales, es muy f�cil reforzar de forma artificial estas sinapsis. Hay que
estimular las neuronas con impulsos el�ctricos de alta frecuencia, pero si
intentamos hacer esto mismo en los ratones considerados torpes, no ocurre nada.
Las sinapsis contin�an transmitiendo impulsos con poca eficacia, o como lo
definen los bi�logos, las sinapsis no muestran potenciaci�n a largo plazo, o
LTP.
Este comportamiento torpe confirma lo que los investigadores sospechaban desde
hace tiempo sobre los receptores de NMDA: son fundamentales para la
flexibilidad de las sinapsis en el hipocampo. Sin ellos, las sinapsis no pueden
provocar los cambios en la actividad de las enzimas ni de los genes que est�n
en el origen de la resistencia sostenida. Pero por primera vez, Wilson y sus
colegas han podido llegar m�s lejos en esta investigaci�n. Armados con su
dispositivo de espionaje, han sido capaces de investigar por qu� los receptores
de NMDA y las sinapsis flexibles son tan importantes en el proceso de
aprendizaje.
Para los roedores situados dentro de laberintos, las reglas del aprendizaje
parecen bastante claras: la ausencia de receptores de NMDA significa que las
sinapsis no est�n conectadas a una zona en particular, lo que quiere decir que
no se produce actividad el�ctrica sincronizada en el hipocampo, es decir, no
hay aprendizaje.
Si no le parece un gran descubrimiento, es que no se lo ha pensado bien. Los
investigadores del cerebro creen que los humanos utilizamos mecanismos
parecidos para almacenar recuerdos, y no s�lo para recordar d�nde aparcamos el
coche. Es probable que recordar nombres, caras, e informaci�n en general,
requiera que el cerebro recree patrones particulares de actividad el�ctrica
sincronizada asociada con la informaci�n. Esto significar�a que aprender la
informaci�n por primera vez consiste simplemente en hacer que esos patrones se
parezcan m�s. Puede que el cerebro lo consiga tras afinar las sinapsis.
Para Wilson, la investigaci�n en los ratones mutantes resulta importante por
otra raz�n. �Esto demuestra que liger�simas manipulaciones de la sinapsis
pueden producir profundos efectos cognitivos�, dice este investigador. Y si
podemos bloquear los mecanismos de aprendizaje, quiz� tambi�n podamos
activarlos.
Una soluci�n puede ser estimular los receptores de NMDA. Conseguir una mayor
actividad en estos receptores cuando la persona comienza a envejecer puede
mantener la flexibilidad en las sinapsis durante m�s tiempo. El problema para
los investigadores ha sido encontrar compuestos efectivos que no produzcan
efectos secundarios. Pero la esperanza contin�a intacta, y desde el veneno de
las ara�as a las toxinas de caracoles tropicales, la b�squeda contin�a.
Mientras tanto, Lynch, ha tomado una direcci�n distinta. Sus ampakinas se
dirigen hacia otro tipo de receptor de glutamato con un papel vital en el
aprendizaje. Los receptores de AMPA controlan literalmente todas las
transmisiones rutinarias de impulsos el�ctricos que se producen en el cerebro.
Es posible que los receptores de NMDA activen el aprendizaje, pero son sus
primos del tipo AMPA los que las ponen en funcionamiento, al activar, o
excitar, la actividad el�ctrica de las neuronas.
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Malas noticias
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Las malas noticias son que estos enlaces de comunicaci�n parecen menguar con la
edad. Lynch afirma que �casi desde los 20 a�os perdemos sinapsis de glutamato
en el neoc�rtex. A los 70 a�os, hemos perdido el 20% de estas sinapsis, y esto
no es una buena noticia�. Y las noticias del hipocampo tampoco son mucho
mejores. En este caso, m�s del 90% de las sinapsis se ven reforzadas por el
glutamato y algunas estimaciones sobre el n�mero que se pierde durante el
proceso de envejecimiento alcanza un 40%. �Servir�a de ayuda estimular los
receptores de AMPA? �Podr�a �sto aumentar la eficiencia y la flexibilidad de
las sinapsis que nos quedan?
A finales de los 80, recuerda Lynch, �esto era s�lo un sue�o porque no hab�a
modo de conseguirlo�. M�s tarde, en 1990, recibi� una copia de un trabajo de
Isao Ito, de la compa��a japonesa de medicamentos, Chugai Pharmaceuticals.
Investigando productos qu�micos, Ito hab�a dado con la respuesta al sue�o de
Lynch: un compuesto que prolongaba las corrientes el�ctricas producidas por el
receptor AMPA. �Pens�, Dios m�o, este tipo ha dado con un medicamento que va a
modular uno de los receptores primarios del cerebro de los mam�feros�. Ese
mismo d�a, Lynch adquiri� una cantidad del compuesto. �Volv� al laboratorio con
mi compa�era de investigaci�n, Ursula Staubli, a las 7:30 de la tarde y lo
vertimos sobre algunas secciones de cerebro... Me qued� asombrado ante lo que
vi�.
Desde entonces, Lynch y sus colegas han sintetizado un gran n�mero de
compuestos similares, probando cada uno de ellos tanto en animales de
laboratorio como en secciones de cerebro. Los resultados fueron alentadores.
Sin embargo, no todos los cient�ficos creen que las ampakinas producir�n los
mismos resultados en humanos.
Incluso los m�s esc�pticos estar�an de acuerdo en una cosa: todav�a no hemos
o�do las �ltimas novedades sobre los receptores de glutamato y los intentos de
los cient�ficos para manipularlos. Las estimaciones sobre el n�mero de subtipos
de estos receptores en el cerebro alcanzan el centenar. Pero cuando se trata de
manipular los procesos de aprendizaje y de memoria, incluso esta gran familia
de receptores no tiene la �ltima palabra. En los laboratorios est�n apareciendo
varias opciones, que incluyen hormonas sexuales y factores de crecimiento de
los nervios, que parecen influir en la flexibilidad de las sinapsis, as� como
nuevas formas de influir en nuestra capacidad de concentraci�n al aprender
informaci�n nueva.
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